Voie de signalisation PI3K/Akt et résistance à l’insuline

Dans ce nouvel article, pouvant être considéré comme une suite très approfondie de l’article concernant « un nouveau traitement pour le diabète de type 2 », il sera question de détailler plus précisément l’étude de la voie de signalisation PI3K/Akt et sont dysfonctionnement lors de la résistance à l’insuline.

Cet article fait référence à une partie de mon mémoire de Master, réalisé au sein du laboratoire PhyMedExp (INSERM/CNRS) à Montpellier.

Lors de l’augmentation de la glycémie à la suite de l’ingestion d’un repas, le pancréas sécrète une hormone servant à réguler celle-ci : l’insuline. 

L’insuline, en se fixant sur son récepteur, induit son autophosphorylation qui permet d’activer des résidus de tyrosines (Tyr965, Tyr972, Tyr1134, Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163, et Tyr1328) avec pour effet d’activer des protéines relayant ce signal insulinique, les insulin receptor substrates (IRS) (Youngren, 2007).

Dès lors, ces IRS vont permettre de déclencher les voies de signalisation induites par l’insuline, dont la principale, en ce qui concerne les actions métaboliques et du transport de glucose, celle de la phosphoinositide-3-kinase (PI3K) (Whitehead et al., 2000).

La PI3K est une famille d’enzymes qui se différencie en trois classes distinctes (PI3K-I(A/B) ; PI3K-II et PI3K-III) dont seule la PI3K de classe IA permet de relayer le signal insulinique transmis par les IRS en amont (Katso et al., 2001).

La PI3K de classe IA est une protéine hétérodimère ayant une sous-unité catalytique p110 codée par trois gènes distincts (p110α, p110β et p110δ) ainsi qu’une sous-unité régulatrice p85 comprenant cinq isoformes (p85α, p55α, p50α, p85β et p55γ).

Ces cinq isoformes sont codés par 3 gènes différents Pik3rl (p85α, p55α, p50α), Pik3r2 (p85β) et Pik3r3 (p55γ) qui contrôlent d’une part la localisation subcellulaire des enzymes et d’autre part l’activation catalytique de la sous-unité p110 (Fruman, 2010).

En effet, leurs domaines communs d’interactions N-terminal (N-SH2) et C-terminal (C-SH2) avec la Src Homology 2 (SH2) permettent à la sous-unité régulatrice p85 de se lier avec la sous-unité catalytique p110 rendant celle-ci stabilisée et inhibée dans des conditions basales

Par conséquent, en réponse à l’insuline, la sous-unité catalytique p110 va s’activer et res extensa activer la PI3K IA (Fruman, 2010). Ce faisant, la PI3K de classe IA alors activée par l’insuline va produire du phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3) à partir du phosphatidylinositol-4-5-biphosphate (PIP2) en phosphorylant le noyau inositol des lipides phosphoinositides (PIs) des membranes plasmiques des cellules.

Celui-ci agit alors comme un second messager en se liant au domaine pleckstrin homology (PH) des molécules en aval comme la 3-phosphoinositide-dependant protein Kinase 1 (PDK1) et la PKB/Akt (Figure 1). Cette liaison permet à la PKB/Akt de changer de conformation rendant disponible son site thréonine (Thr308) pour une phosphorylation par PDK1 afin de l’activer partiellement (Katso et al., 2001).

Cependant, pour être activée de manière complète, la PKB/Akt requiert une phosphorylation supplémentaire sur son résidu sérine (Ser473) par le complexe mTORC2 (Sarbassov, 2005).

Une fois activée, celle-ci va phosphoryler deux protéines relativement similaires, l’AS 160 (TBC1D4) et la Tre-2/BUB2/cdc1 domaine 1 (TBC1D1), qui vont pouvoir réguler les flux entrant de glucose par la translocation du GLUT4 du compartiment cytosolique vers le sarcolemme (Taylor et al., 2008) (Figure 1). 

Le GLUT4 appartient à la famille des transporteurs du glucose GLUT (GLUcose Transporter) et a un rôle majeur dans l’homéostasie glucidique musculaire. En effet, il est le plus abondant des transporteurs du glucose et représente approximativement 90% de la totalité des transporteurs GLUT au niveau du muscle squelettique (Holman et al., 1990).

De plus, le GLUT4 est réparti de manière hétérogène selon le type de fibre musculaire avec une prédominance quatre fois supérieure dans les fibres de type I (oxydatives) que dans les fibres de types IIa/b (glycolytiques) (Goodyear et al., 1991). Ceci rejoint l’étude de Ploug et al., mettant en exergue une sensibilité à l’insuline accrue dans les fibre de type I (oxydative) comparé à leurs homologues de types IIa/b (glycolytique) (Ploug et al., 1987).

Néanmoins, la captation du glucose dans les muscles squelettiques, et res extensa la voie PI3K/PKB/Akt, se retrouve altérée en situation de résistance à l’insuline. 

La résistance à l’insuline se définit comme étant une réponse altérée des cellules cibles de l’insuline qui mène de manière diachronique à un hyperinsulinisme compensatoire et persistant (Wang, Goalstone et Draznin, 2004). Par conséquent, celle-ci altère dans les muscles squelettiques de manière générale le métabolisme du glucose et des lipides ainsi que la signalisation insulinique. 

Cette réponse altérée de la signalisation insulinique consiste en un défaut au niveau de l’IRS1 dans sa phosphorylation envers ses résidus tyrosines (Krook et al., 2000).

Chez les sujets diabétiques, cette altération du signal entraine à la fois une diminution de l’activité de la PI3K et de facto de la PKB/Akt (Kim et al., 1999; Cusi et al., 2000).

Par ailleurs, cette altération du signal va orienter l’IRS1 à phosphoryler anormalement les résidus sérines plutôt que ses résidus tyrosines. Effectivement, il existe plus d’une centaine de sites de phosphorylation sérines au niveau l’IRS1 ainsi que plusieurs kinases pouvant la phosphoryler.

Parmi ces protéines kinases incluant la c-Jun N-terminal kinase (JNK), la protéine kinase C (PKCζ), la IkB kinase-β (IKKβ), l’adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) et la mitogen activated protein kinase (MAPK), il apparaît que la JNK et l’AMPK tiennent un rôle clé dans ce défaut.

En effet, la JNK est associée à la phosphorylation de Ser312 chez l’homme (Ser307 chez les rongeurs), localisée près de la liaison de IRS1 avec le récepteur ayant pour conséquence d’inhiber le relai du signal insulinique directement au niveau de celui-ci (Lee et al., 2003).

Quant à l’action de l’AMPK, elle est associée à la phosphorylation de Ser636 (Ser632 chez les rongeurs), laquelle est située proche du domaine liant l’IRS1 à PI3K, avec pour conséquence d’inhiber le signal permettant l’activation de PI3K (Bouzakri et al., 2003).

Enfin, la JNK peut voir son expression significativement augmentée en présence d’un stress, d’une inflammation ou d’acides gras (Lee et al., 2003). 

C’est ici qu’émerge le rôle prépondérant de l’obésité et de l’accumulation ectopique de lipides dans les tissus insulino-sensibles (e.g., muscles squelettiques) dans le développement de la résistance à l’insuline menant in fine au DT2 (Shulman, 2000).

En effet, il a été mis en évidence une forte relation entre cette altération du signal insulinique, la concentration intramusculaire anormalement élevée en acides gras et une inflammation chronique de bas grade (Skurk et al., 2007) (Figure 2).

De plus, cette inflammation chronique se manifeste, d’une part, de manière indirecte et, d’autre part, de manière directe. Ainsi, de manière indirecte, cette inflammation a lieu via l’intermédiaire d’une production importante d’interleukines pro-inflammatoires : IL-6, IL-1β, et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) (Hotamisligil, 2006). Parmi les interleukines susmentionnées, le TNF- α tient un rôle important dans cette inflammation.

Produit par les macrophages M1 majoritairement dans les tissus adipeux, il l’est également dans les autres tissus insulino-sensibles (e.g., muscles squelettiques, foie et pancréas). Celui-ci à un rôle prépondérant dans la diminution de l’IRS1 concernant sa capacité à phosphoryler ses résidus tyrosines en présence d’insuline.

De plus, le TNF- α réduit l’oxydation des acides gras dans les muscles squelettiques par l’induction de la protéine phosphatase 2C et la suppression de l’AMPK.

Par conséquent, cette réduction de l’oxydation des acides gras entraine l’accumulation de lipides sous forme de diacyglycerols entrainant à leur tour l’activation de la protéine kinase C et une inhibition des fonctions d’IRS1 (Galic, Oakhill et Steinberg, 2010).

Enfin, de manière directe cette inflammation à lieu via l’interaction des acides gras saturés (AGS) avec la famille des Toll-like-receptor (TLR) et notamment le TLR-4. Effectivement, le TLR-4 est un récepteur à la surface des cellules qui a la particularité d’avoir deux voies de signalisation amenant à une réponse soit anti-inflammatoire soit inflammatoire.

L’activation de ce récepteur se fait en présence d’un lipopolysaccharide (LPS) ou d’AGS alimentaires. La voie pro-inflammatoire génère des cytokines pro-inflammatoires ainsi qu’un fort stress oxydant sous forme de reactive oxygen species (ROS) (Kim et Sears, 2010).

Ces ROS vont activer la JNK et la IKKβ qui vont avoir pour effet de conduire l’IRS1 à phosphoryler les sérines et partant, altérer la voie de signalisation induite par l’insuline et les réponses métaboliques qui lui sont associées (Hotamisligil et Erbay, 2008).

Cependant, une étude récente a permis de démontrer que l’activation de la voie pro-inflammatoire du TLR-4 était associée à la résistance à l’insuline musculaire (Breuker et al., 2018). 

Nous avons vu en détails à travers cet article, la voie de signalisation PI3K/Akt impliquée dans la transmission du signal insulinique, son rôle dans la captation du glucose ainsi que les mécanismes subséquents pouvant la perturber.

Par conséquent, outre les traitements médicamenteux classiques (i.e., antidiabétiques oraux (e.g., Metformine) et insulinothérapie) les recherches convergent vers des solutions hygiéno-diététiques non-médicamenteuses permettant d’augmenter la sensibilité à l’insuline alliant à la fois des propriétés anti-inflammatoires et anti-diabétiques (e.g., FAHFAs ; resveratrol).