Cancer : Exercice Aérobie et chimiothérapie

Cancer et Exercice Aérobie

L’entraînement aérobie offre de nombreux avantages aux patients en cours de traitement contre le cancer. Parmi ces avantages, l’un des plus évidents est la réduction de la fatigue liée au cancer, qui a été solidement prouvé (1).

De plus, plusieurs études menées sur des modèles animaux ont révélé que l’exercice aérobie pouvait entraîner une diminution significative de la croissance tumorale, atteignant parfois plus de 60 % (2).

Il est bien établi que le niveau d’activité physique est fortement lié à la réduction du risque de développer un cancer (3) ou de connaître des récidives (4). Cela suggère que l’exercice aérobie pourrait jouer un rôle central dans le traitement en cours, non seulement pour atténuer la fatigue liée au cancer, mais aussi pour son potentiel effet antitumoral.

Ces bienfaits sont attribués en partie à l’effet immunostimulant et anti-inflammatoire de l’exercice (5,6). En effet, l’inflammation systémique semble jouer un rôle clé dans l’apparition de la fatigue liée au cancer pendant les traitements contre le cancer, notamment en stimulant l’activité neuro-inflammatoire du système nerveux central (7).

De plus, en ce qui concerne l’effet antitumoral de l’exercice, des études sur des modèles animaux ont montré que cet avantage est en partie dû à une augmentation de l’activité des cellules immunitaires appelées « tueuses naturelles » (Natural Killer ; NK) dans les tissus tumoraux (8), ainsi qu’à une réduction de l’activité des cellules T régulatrices, qui ont un effet immunosuppresseur (9).

Cependant, chez les êtres humains, les résultats sont variables. Alors que certaines études ont signalé une amélioration modérée de l’activité des cellules NK chez les survivantes du cancer du sein en réponse à un entraînement aérobie (10), d’autres n’ont observé aucun effet sur le profil immunitaire des patients et des survivants (11,12).

D’autre part, certains chercheurs ont noté une amélioration du profil inflammatoire grâce à l’entraînement (13–15), tandis que d’autres ont constaté peu ou pas d’effet, ainsi que des associations faibles avec la perception de la fatigue (16,17).

Ces résultats, bien que pouvant sembler discréditer l’idée d’une régulation immunitaire et inflammatoire de l’exercice chez l’humain, sont tous issus d’études ayant examiné les effets de plusieurs semaines d’entraînement sur le profil inflammatoire et immunitaire au repos et à jeun.

Toutefois, plusieurs découvertes en immunologie de l’exercice indiquent de manière convaincante que les effets anti-inflammatoires et immunostimulants de l’exercice aérobie, y compris l’activité antitumorale des cellules NK, sont principalement aigus et temporaires, survenant dans les heures suivant la fin de l’exercice (18).

De plus, certaines preuves suggèrent que, lors de traitements de chimiothérapie, qui sont cycliques par nature, les pics de fatigue sont également aigus (c’est-à-dire dans les jours suivant le traitement) et coïncident avec des pics d’activité inflammatoire (19,20).

À la lumière de ces éléments, il est donc plausible de supposer que l’effet de l’exercice aérobie sur la suppression de la croissance tumorale et la réduction de la fatigue liée au cancer résulte davantage de la répétition de cette réponse aiguë à chaque séance d’exercice.

Dans ce scénario, la prescription d’exercice aérobie avant une séance de chimiothérapie pourrait potentiellement constituer une approche thérapeutique prometteuse, permettant à la fois de réduire la fatigue liée au cancer associée à ce traitement et d’améliorer la réponse au traitement.

De plus, étant donné que cette réponse aiguë semble être fortement dépendante de l’intensité de l’exercice (18), l’entraînement par intervalles à haute intensité (HIIE) pourrait être particulièrement intéressant dans ce contexte, car il n’exige pas que l’exercice à haute intensité soit prolongé.

Néanmoins, compte tenu des effets immunosuppresseurs et pro-inflammatoires de la chimiothérapie, il est possible que l’ampleur de la réponse aiguë à l’exercice ne permette pas d’envisager cette utilisation thérapeutique chez cette population.

À ce jour, aucune étude n’a été menée pour caractériser la réponse immunitaire et inflammatoire aiguë à l’exercice aérobie chez des patients actuellement sous traitement de chimiothérapie.

Réponse anti tumorale à l’exercice aérobie chez l’animal

Dans une étude menée par Pedersen et son équipe en 2016, ils ont observé une augmentation notable de l’infiltration de cellules NK, un type de cellule immunitaire essentiel dans la lutte contre les tumeurs, dans les tissus tumoraux prélevés chez des animaux physiquement actifs.

De plus, les chercheurs ont également noté une augmentation de l’expression des gènes associés à l’activité inflammatoire et antitumorale des cellules NK. Ce qui est particulièrement intéressant, c’est que l’administration d’anticorps anti-NK a annulé la réduction de la croissance tumorale chez des souris physiquement actives atteintes de mélanome (un cancer de la peau). Ces observations suggèrent que les cellules NK jouent un rôle central en tant que médiateur de la réponse immunitaire antitumorale à l’exercice.

De plus, les résultats de cette étude suggèrent que cette stimulation des cellules NK dépend de la somme des effets aigus résultant de chaque séance d’exercice. En effet, d’un côté, la capacité antitumorale des cellules NK prélevées chez les animaux au moment de l’anesthésie (donc au repos) était parfaitement similaire entre les souris actives et inactives (8).

Par ailleurs, l’administration d’un antagoniste des catécholamines (comme le propranolol) et d’anticorps anti-IL-6 a presque entièrement annulé l’effet antitumoral de l’exercice (8). Il est important de noter que ces facteurs sont sécrétés pendant l’exercice aérobie de manière dépendante de l’intensité et de la durée de l’effort.

Cependant, le rôle des lymphocytes T dans l’effet antitumoral de l’exercice suscite des débats. Dans l’étude de Pedersen et al. (2016), il est rapporté que la réduction de la croissance tumorale (en cas de mélanome) chez les souris physiquement actives athymiques (c’est-à-dire sans lymphocytes T matures) est similaire à celle observée chez les souris immunocompétentes.

Ces résultats suggèrent que les lymphocytes T ne semblent pas être directement impliqués dans la réponse antitumorale à l’exercice. Cependant, une étude distincte a révélé une diminution de l’infiltration de lymphocytes T régulateurs (Tregs) dans les tissus tumoraux (en cas de cancer du sein) chez des souris physiquement actives (9), ce qui a été associé à une réduction de la croissance tumorale.

De manière intéressante, ces mêmes chercheurs n’ont observé aucun effet antitumoral de l’exercice chez les souris athymiques, contrairement aux conclusions de l’étude de Pedersen et al. (2016). Cette divergence pourrait être attribuée au type spécifique de tumeur étudié, suggérant que des mécanismes antiprolifératifs différents peuvent être en jeu en fonction du type de cancer.

Réponse anti tumorale à l’exercice aérobie chez l’homme

Jusqu’à présent, aucune donnée chez les êtres humains n’a permis de caractériser l’effet de l’exercice aérobie sur l’infiltration et l’activité immunitaire dans le microenvironnement tumoral.

Cependant, plusieurs résultats obtenus in vitro chez des adultes en bonne santé, en dehors du contexte du cancer, renforcent les hypothèses tirées des modèles animaux. Ils suggèrent que chaque séance d’exercice est associée à une réponse aiguë, à la fois immunostimulante et antitumorale.

Il est largement établi que l’exercice aérobie entraîne une mobilisation significative de leucocytes (globules blancs) dans la circulation sanguine, en particulier de certains sous-types de cellules NK et de lymphocytes T cytotoxiques (Tc). Ces deux familles de globules blancs jouent un rôle central dans l’élimination des cellules tumorales (21).

Des données in vitro sur des adultes en bonne santé montrent que les sous-types de cellules NK les plus abondants après une séance d’exercice présentent également une cytotoxicité accrue contre plusieurs lignées de cellules cancéreuses (18).

Des résultats similaires ont été obtenus avec les lymphocytes Tc, dans le contexte de certaines infections virales, montrant une augmentation de la cytotoxicité allant jusqu’à 30 % (22,23). Bien que cette démonstration n’ait pas encore été faite contre des cellules cancéreuses, elle suggère que les lymphocytes Tc spécifiques à la tumeur d’une personne atteinte pourraient être stimulés de manière similaire.

En plus de leur augmentation de cytotoxicité, ces globules blancs mobilisés pendant l’exercice présentent des caractéristiques qui favorisent leur infiltration dans le microenvironnement tumoral. En effet, la concentration sanguine des cellules NK et des lymphocytes T cytotoxiques chute rapidement dès les premières minutes suivant la fin de l’exercice, entraînant une diminution par rapport aux valeurs préexercice, phénomène connu sous le nom de « lymphopénie » (24).

Il est important de noter que ces cellules expriment fortement les récepteurs de chimiokines CXCR3 (25) et CCR2 (26), qui sont des déterminants essentiels de l’infiltration des cellules NK et des lymphocytes T cytotoxiques dans les tissus inflammés, y compris les tissus tumoraux. De plus, leur augmentation d’expression a été associée à de meilleurs pronostics dans différents types de cancer en dehors du contexte de l’exercice (27,28).

Dans l’ensemble, ces résultats corroborent les observations faites chez les animaux, suggérant que l’effet antitumoral de l’exercice repose principalement sur deux éléments : 1) la mobilisation des cellules NK à fort potentiel antitumoral pendant l’effort, suivie de 2) leur infiltration dans l’environnement tumoral et d’une augmentation de leur activité cytotoxique dans les heures qui suivent la séance d’exercice.

Cette hypothèse est connue sous le nom de « réponse immunostimulante au stress aigu » (29). De manière intéressante, il est bien établi que cette réponse immunostimulante à l’exercice dépend de la dose de catécholamines et de cortisol, deux hormones dont la concentration sanguine est fortement influencée par l’intensité de l’effort.

D’un côté, les cellules NK et les lymphocytes T cytotoxiques les plus mobilisés pendant l’effort expriment davantage de récepteurs aux catécholamines de type Beta-2 (β2), et une perfusion intraveineuse de catécholamines permet de partiellement reproduire cette mobilisation (30,31).

De plus, l’utilisation de médicaments β-bloquants non spécifiques inhibe cette mobilisation (30,32), tandis que les β-bloquants spécifiques aux récepteurs β1 n’ont pas le même effet (32). Ces résultats appuient le modèle théorique dérivé des études sur les animaux, d’autant plus que l’administration de β-bloquants a également bloqué l’infiltration des cellules NK et l’effet antitumoral de l’exercice (8).

De plus, étant donné que la sécrétion de ces hormones dépend de l’intensité de l’exercice, cela explique pourquoi l’intensité joue un rôle majeur dans l’amplitude de cette réponse immunitaire. À durée équivalente, l’exercice aérobie au-delà du seuil lactique entraîne une mobilisation et une redistribution tissulaire nettement plus importantes (18,33,34).

Notamment, l’exercice d’intensité légère (40 % du VO2 max) semble insuffisant pour déclencher une réponse immunitaire (33). Par conséquent, il est suggéré que l’exercice par intervalles à haute intensité (HIIE) puisse être une modalité préférée pour maximiser cet effet.

Cependant, pour valider ce modèle potentiellement thérapeutique chez les êtres humains, il reste à vérifier si les patients en cours de traitement anticancer peuvent obtenir une réponse immunitaire à l’exercice aussi prometteuse.

Ceci doit être pris en compte, compte tenu de l’effet immunosuppresseur de certains traitements, principalement la chimiothérapie, ainsi que des effets secondaires tels que la fatigue liée au cancer, qui pourraient limiter la capacité à réaliser un exercice suffisamment intense pour obtenir une réponse immunitaire systémique cliniquement significative.

^[1] La cytotoxicité réfère à la capacité à tuer une cellule; une cellule cancéreuse dans le cas présent.

Réponse inflammatoire aiguë à l’exercice aérobie

En parallèle à la mobilisation et à la redistribution des globules blancs après l’exercice, l’exercice aérobie entraîne des fluctuations dans certains facteurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires pendant et après l’effort, ce qui pourrait contribuer à la fois à l’effet immunostimulant et à la réduction de la fatigue liée au cancer.

Pendant l’exercice aérobie, la concentration sanguine de plusieurs facteurs pro-inflammatoires augmente. L’interleukine 6 (IL-6) présente la réponse la plus marquée, avec une augmentation pouvant atteindre plusieurs fois ses valeurs de base pendant l’effort (35–37).

L’inhibition de l’action de l’IL-6 a été associée à une réduction de la réponse antitumorale des cellules NK chez des souris physiquement actives, suggérant que cette augmentation de l’IL-6 pourrait jouer un rôle dans la réponse immunostimulante aiguë à l’exercice.

De plus, l’intensité et la durée de l’exercice aérobie sont deux paramètres clés qui déterminent l’ampleur de cette réponse (38), et il semble que le HIIE puisse générer une augmentation encore plus marquée, du moins pour les efforts de moins d’une heure (37).

Par ailleurs, d’autres facteurs qui varient pendant l’exercice pourraient également contribuer à cette réponse. Par exemple, la concentration de chimiokines pro-inflammatoires telles que l’IL-8 et MCP-1, qui sont impliquées dans l’infiltration des globules blancs dans le tissu tumoral, augmente également, tout comme celle de l’IL-15, qui participe à la maturation et à l’activation des cellules NK (39).

Enfin, le ratio entre les concentrations sanguines de kynurénine (Kyn) et de tryptophane (Trp) augmente avec l’exercice aérobie (40). Ce ratio Kyn/Trp est un indicateur de l’activité de l’enzyme Indoléamine 2,3-désoxygénase (IDO), qui est activée en réponse à une activité pro-inflammatoire et reflète le niveau d’activation systémique des monocytes et des macrophages, et par conséquent, du système immunitaire. Ceci pourrait potentiellement représenter un lien entre les effets inflammatoires et immunitaires de l’exercice.

Cette sécrétion de cytokines pro-inflammatoires pendant l’effort s’accompagne également de la sécrétion de certaines cytokines anti-inflammatoires, en particulier dans les heures qui suivent la fin de l’effort.

Immédiatement après l’exercice et au cours de l’heure suivante, la concentration sanguine de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 augmente (41,42), de même que celle de l’IL-1ra, dont le pic semble survenir une à deux heures après le pic d’IL-6 (36). L’ensemble de ces résultats est cohérent avec la théorie de la réponse immunitaire au stress aigu évoquée précédemment. Ils suggèrent que l’effort induit une réponse immunitaire pro-inflammatoire, avec l’installation d’une réponse régulatrice anti-inflammatoire après la fin de l’effort.

Du point de vue anti-inflammatoire, il a également été rapporté qu’une production accrue d’IL-10 par les lymphocytes T régulateurs stimulés in vitro se produisait lorsque ces cellules étaient prélevées à la fin d’une séance d’exercice (43). Les mêmes auteurs ont également montré que cette sécrétion était plus marquée chez les individus bien entraînés, ce qui suggère que le statut d’entraînement pourrait moduler la régulation anti-inflammatoire après l’exercice.

En résumé, il est évident que l’exercice entraîne des fluctuations des niveaux sanguins de plusieurs cytokines pendant et après l’exercice, et il est envisageable que cette réponse inflammatoire puisse jouer un rôle dans la modulation de l’effet antitumoral de l’exercice.

Par ailleurs, il est également possible que cette réponse inflammatoire aiguë puisse expliquer la réduction de la fatigue liée au cancer observée chez les patients en cours de traitements systémiques contre un cancer, en particulier dans le contexte de la chimiothérapie.

En effet, il a été constaté que des pics de fatigue et d’activité inflammatoire surviennent simultanément dans les jours qui suivent l’administration de différents types de traitements de chimiothérapie (19).

Axel NIERDING

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