Fatigue liée au Cancer : Effets de l’exercice

Fatigue liée au cancer : modèle théorique

La fatigue liée au cancer est l’un des symptômes résultant du développement du cancer et de l’effet cumulatif des traitements par chimiothérapie.

Bien que de nombreuses études aient identifié des facteurs potentiels responsables de l’initiation et du développement de la fatigue liée au cancer, nous comprenons encore peu ce mécanisme complexe qui commence dès les premiers traitements de chimiothérapie.

Ce symptôme s’accompagne de plusieurs problèmes, dont une diminution de la capacité physique due à une augmentation des comportements sédentaires et une réduction de l’activité physique causée par la léthargie (1).

En conséquence, la fatigue liée au cancer contribue à un cercle vicieux qui entraîne progressivement un déconditionnement physique et, plus généralement, une détérioration de la qualité de vie (2). On décrit la fatigue liée au cancer comme étant centrale et résultant de changements dans le système nerveux (3).

Contrairement à une fatigue périphérique, cette forme de fatigue centrale ne peut pas être atténuée par le repos, et elle devient persistante en raison de l’effet cumulatif des traitements. De manière intéressante, une perturbation du système nerveux autonome semble être un biomarqueur potentiel de la fatigue liée au cancer (4,5).

En effet, l’utilisation de la variabilité de la fréquence cardiaque (FC) (qui représente la variation de la durée de l’intervalle entre deux battements cardiaques consécutifs) a montré qu’une moindre activité du système parasympathique est associée à une fatigue accrue chez les survivantes du cancer du sein (5,6).

Cependant, il est important de noter qu’actuellement, aucun biomarqueur n’est reconnu pour la fatigue liée au cancer par la communauté médicale et scientifique.

Etat pro-inflammatoire et fatigue liée au cancer

Parmi les divers mécanismes explicatifs proposés à ce jour, l’état pro-inflammatoire induit par la maladie et les traitements semble être l’une des hypothèses privilégiées. Cette hypothèse repose notamment sur des modèles théoriques d’inflammation développés chez des patients atteints de maladies neurodégénératives ou de sclérose en plaques, présentant une fatigue chronique, qui pourraient être applicables en contexte de cancer (7).

Selon les modèles proposés par Dantzer et Capuron (8,9), ce schéma pro-inflammatoire met en jeu trois systèmes interagissant : le système immunitaire, le système nerveux central et la voie de l’inflammation périphérique.

Initialement, l’inflammation périphérique se déclenche en réponse aux dommages cellulaires et tissulaires induits par la chimiothérapie. Cela entraîne une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL-1α, l’IL-1β, l’IL-6, le TNF-α et la CRP (protéine C-réactive) (10,11).

En parallèle, d’autres cytokines pro-inflammatoires produites par les cellules immunitaires innées et les lymphocytes T (qui font partie des cellules sanguines mononucléées, ou PBMC) se dirigent vers le système nerveux central, provoquant une fatigue centrale (12,13).

Lorsque ces cytokines atteignent la barrière hématoencéphalique et pénètrent dans le système nerveux central, celui-ci déclenche sa propre réponse immunitaire en activant les cellules gliales, produisant ainsi localement des cytokines pro-inflammatoires.

Cette activation chronique des cellules gliales, résultant de l’inflammation répétée due aux traitements, engendre des dommages neuronaux et favorise une activité neurotoxique (14). Selon des travaux préliminaires effectués chez des patients atteints de sclérose en plaques, cette inflammation centrale accrue pourrait se traduire par une diminution du flux sanguin dans les vaisseaux cérébraux, mesurée par l’IRM fonctionnelle (données non publiées).

Plusieurs études mettent également en lumière une suractivation de certaines régions cérébrales associées à la fatigue, telles que l’aire insulaire antérieure, l’aire tegmentale ventrale et le cervelet (15).

La fatigue liée au cancer, tout comme la fatigue dans des contextes neurodégénératifs ou de fatigue chronique, présente une composante centrale, ce qui corrobore l’hypothèse de l’inflammation du système nerveux central.

De plus, certaines données indiquent que l’inflammation du système nerveux peut entraîner une réduction de la synthèse et de la disponibilité de neurotransmetteurs tels que la sérotonine et la dopamine, qui sont impliqués dans les comportements moteurs et la motivation, contribuant ainsi aux comportements léthargiques observés après la chimiothérapie.

Sur le plan physiologique, pour contrer l’activité neurotoxique et l’inflammation (à la fois locale et périphérique), l’axe hypothalamo-pituito-surrénalien (HPS) devrait normalement être activé, ce qui induirait la libération d’ACTH (adrénocorticotrophine) et de cortisol pour réguler la réponse au stress.

Cependant, en contexte de cancer, on observe une sous-activation de cet axe, entraînant une dysrégulation des niveaux de cortisol (augmentation des concentrations et réduction de leur variabilité), ce qui pourrait contribuer à la fatigue liée au cancer (16,17).

Enfin, l’activation de l’enzyme indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) au niveau de la barrière hémato-encéphalique pourrait également contribuer à la persistance de la fatigue liée au cancer (18).

Cette enzyme participe à la dégradation du tryptophane (TRP) en kynurénine (KYN), ce qui entraîne une vasoconstriction des vaisseaux sanguins cérébraux, la production de métabolites neurotoxiques et une réduction de l’activité des cellules NK.

Il a été démontré que certaines cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNF-α) produites par les PBMC activent l’IDO (ce qui se traduit par un ratio TRP/KYN sanguin réduit), ce qui a été positivement corrélé à une sévérité accrue de la fatigue liée au cancer (19).

Bien que les mécanismes sous-tendant la fatigue liée au cancer nécessitent encore des recherches supplémentaires pour être pleinement compris, cette intégration met en évidence la complexité de son origine, soulignant le rôle crucial de l’inflammation dans son développement et sa persistance.

Abréviations : ACTH : Adrenocorticotropic hormone = adrénocorticotrophine; FLC : Fatigue liée au cancer; HPS : axe hypothalamo-pituito-surrénalien; IDO : Indoléamine 2-3 dioxygénase; KYN : kynurénine; TRP : tryptophane.

Effet de l’exercice sur les mécanismes liés à la fatigue liée au cancer

Actuellement, l’exercice physique se positionne comme la stratégie la plus efficace pour atténuer la fatigue liée au cancer pendant les traitements de chimiothérapie (32,20–22). Les preuves en faveur de cette approche ne cessent de s’accumuler, mettant particulièrement en avant l’exercice aérobie comme modalité privilégiée (23).

Les réductions varient de 10% à 23% selon le type de cancer et l’intensité de l’exercice (23–25). Cependant, les mécanismes sous-jacents à cette réduction de la fatigue liée au cancer demeurent peu étudiés à ce jour.

Étant donné que l’exercice aérobie, notamment à haute intensité (comme le HIIE), est associé à un effet anti-inflammatoire immédiatement après l’effort (34,35), il est logique de supposer que la réduction de la fatigue liée au cancer pourrait résulter de cet effet anti-inflammatoire de l’exercice.

Par conséquent, il est pertinent d’explorer les liens entre la réponse inflammatoire post-exercice et la fatigue liée au cancer qui apparaît généralement 2 à 3 jours après la chimiothérapie (33).

Il est probable que cet effet anti-inflammatoire puisse influencer divers mécanismes. En réduisant l’inflammation périphérique, on pourrait s’attendre à une diminution de l’activation de l’enzyme IDO (indoléamine 2,3-dioxygénase), reflétée par une augmentation du ratio sanguin TRP/KYN (18). De plus, cela pourrait contribuer à rétablir temporairement le flux sanguin cérébral, atténuant potentiellement la fatigue liée au cancer dans les jours suivant la chimiothérapie.

Parallèlement, les données sur la régulation de l’axe HPS (hypothalamo-pituito-surrénalien) en réponse à l’exercice physique sont encore insuffisantes pour formuler des hypothèses solides. Néanmoins, il est probable qu’un exercice de type modéré soit suffisant pour réduire les concentrations de cortisol et d’ACTH dans les heures suivant l’exercice, ce qui pourrait contribuer à diminuer la fatigue liée au cancer (26,27).

Enfin, bien que l’exercice aérobie ait démontré sa capacité à augmenter temporairement le flux sanguin cérébral chez des individus sains et chez des patients ayant subi un AVC, son impact spécifique chez les patients en traitement contre le cancer n’a pas encore été étudié en raison de la complexité de cette mesure (coût, accès à l’IRM fonctionnelle, etc.).

Cependant, il est raisonnable de supposer que l’exercice aérobie à haute intensité pourrait, de manière transitoire, améliorer la perfusion sanguine cérébrale, contribuant ainsi à réduire la fatigue liée au cancer les jours suivant le traitement.

En intégrant ces effets positifs de l’exercice aérobie sur divers mécanismes potentiels de la fatigue liée au cancer, il est plausible de suggérer que l’exercice aérobie pourrait temporairement atténuer cette fatigue en agissant sur plusieurs fronts.

La figure ci-dessous synthétise ces effets présumés de l’exercice aérobie sur les mécanismes potentiels de la fatigue liée au cancer, offrant ainsi une vue d’ensemble des hypothèses qui sous-tendent les bienfaits supposés de cette modalité d’exercice.

Enfin, lorsque vous vous engagez dans une activité physique, vos muscles se contractent, et cette contraction stimule la libération de myokines dont SPARC (Secreted Protein, Acidic, and Rich in Cysteine).

En réponse, SPARC déclenche la sécrétion des enzymes caspase-8 et caspase-3, tout en freinant la croissance des cellules précancéreuses du côlon grâce à son effet apoptotique. En d’autres termes, l’exercice favorise la production de myokines comme SPARC, ce qui contribue à inhiber la prolifération des cellules précurseurs de certains cancers.

Objectifs et hypothèses

Après cette revue de littérature, l’objectif principal d’une étude pourrait être de caractériser (immunophénotypage) la réponse à l’exercice aérobie des cellules sanguines mononuclées (soit sous-populations de cellules NK, lymphocytes T et monocytes circulants) après une séance d’exercice aérobie, chez des patients traités par chimiothérapie pour un cancer métastatique. 

L’hypothèse émise est que l’exercice s’accompagnera d’une mobilisation sanguine suivie d’une réduction de la concentration sanguine des lymphocytes NK et T cytotoxiques matures, et que leurs caractéristiques suggéreront une possible utilisation immunothérapeutique de l’exercice.

Axel NIERDING

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Références

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