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Supplémentation en FUFAs et métabolisme bioénergétique cardiaque

Cet article fait référence à l’introduction du mémoire de Master 2 Sciences Technologies Mouvement de Jordi VIGNAUD réalisé à l’Université de Montpellier sous la direction de Jérémy FAUCONNIER et s’intitulant : Effets d’une supplémentation en FuFA sur le métabolisme bioénergétique cardiaque chez des souris

Depuis de nombreuses années, la médecine, la recherche et les avancées technologiques ont permis de repousser l’espérance de vie dans les pays occidentaux.

En Europe, il est estimé que l’espérance de vie atteindrait les 84,5ans pour les hommes et 89ans pour les femmes d’ici 2060 (Francis et al., 2017).

Cependant, l’obésité touche d’après l’OMS, 59% des adultes et un enfant sur 3. De plus, elle serait à l’origine de 1,2 millions de décès par an (13%). Elle se définie par un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30kg/m2.

Parallèlement à l’obésité, un diabète de type 2 peut se développer, caractérisé par une hyperglycémie associée à une insulino-resistance. L’obésité associée ou non au diabète ne sont pas sans conséquences sur la fonction cardiaque.

En effet, dès les stades précoces où la pathologie se développe, l’apparition d’une cardiomyopathie diabétique (CMD), qui se caractérise par une dysfonction ventriculaire indépendante de toutes formes d’hypertension ou de maladie coronaire.

Le coeur

Le cœur est un muscle strié situé dans la cage thoracique entre les deux poumons dans un espace appelé « médiastin ».

Il joue le rôle de pompe permettant d’éjecter le sang via des contractions rythmiques et synchronisées.

Le ventricule gauche (VG) éjecte le sang dans la circulation systémique. Le myocarde représente la partie contractile du VG et est composé majoritairement de cardiomyocytes.

Schéma du coeur
Schéma du coeur

Ces fibres requièrent un apport énergétique permanent pour maintenir le potentiel contractile.

L’énergie musculaire est fournie sous forme d’ATP (Adénosine TriPhosphate), majoritairement produite par la mitochondrie à partir des différents substrats disponibles tel que le glucose, les acides gras ou encore les acides aminés.

Les mitochondries

Les mitochondries sont des organites intracellulaires, leur taille est estimée entre 1 à 10µm de longueur pour 0,5µm à 1µm de diamètre.

Elles possèdent leur propre ADN codant 13 des 90 protéines de la chaine respiratoire (Calvo and Mootha, 2010; Rimbaud et al., 2009).

Elles sont dites dynamiques grâce à leurs capacités de fusion ou fission (Bereiter-Hahn and Vöth, 1994).

Elles sont composées de deux membranes : Une externe (Outer Mitochondrial Membrane : OMM) composée à 40% de lipides et 60% protéines, elle permet la séparation avec le cytosol.

Elle est perméable pour des molécules inférieures à 5 kDa tel que l’ATP, ADP, Pi, Ca2+, K+ (Mannella and Bonner, 1975).

En revanche, pour les protéines de poids supérieur, il existe un transporteur actif appelé TOM (Translocase of the Outer Membrane) qui sera sollicité. La membrane interne(Inner Mitochondrial Membrane : IMM) est moins perméable que l’OMM et est composée à 20% de phospholipides (cardiolipine) et 80% de protéines. 

L’IMM forme des invaginations dans la matrice ou Crêtes mitochondriales, où se trouvent les complexes de la chaine respiratoire.

Elles sont le siège de la phosphorylation oxydative et la transformation de l’ADP en ATP par la force protomotrice (Gilkerson et al., 2003). L’ANT (Adénine nucléotide Translocase) permet l’échange entre l’ATP produit et l’ADP.

Représentation et photographie au microscope d'une mitochondrie - Copyright : Biologie moléculaire de la cellule p.757
Représentation et photographie au microscope d’une mitochondrie – Copyright : Biologie moléculaire de la cellule p.757

L’OMM et IMM sont séparées par l’espace inter-membranaire. L’intérieur de la mitochondrie appelé matrice mitochondriale regroupe l’ADN circulaire mitochondriale, les enzymes de la beta oxydation des acides gras (ou B-oxydation) et du cycle des acides tricarboxyliques (ou cycle de Krebs).

Les mitochondries fourniront 95% de l’énergie nécessaire au fonctionnement cardiaque. Étant donné que le stockage d’ATP est très faible dans le cœur (5 µmol/g de masse sèche) contre une hydrolyse très rapide (environ 30µmol/g de masse sèche/au repos) avec un renouvellement d’ATP toutes les 10 secondes on parle de « flux tendu » (Neely and Morgan, 1974).

Ainsi, le cœur consomme plusieurs substrats en fonction de leur disponibilité (Acides gras, glucose, lactate, acides aminés, …).

Au repos 50 à 70% de la production d’ATP provient de la beta oxydation des AG et le reste de l’oxydation des glucides (Bing et al., 1954).

L’apport des substrats au myocarde se fait par la circulation sanguine et passent la membrane plasmique des cardiomyocytes par l’intermédiaire de transporteur spécifique tel que GLUT 1/4 pour le glucose ; CD36/FAT pour les AG.

Ainsi, les glucides et AG représentent les 2 voies principales de production d’ATP pour la chaine respiratoire.

Métabolisme des acides gras

Les acides gras (AG) fournissent 50-70% d’ATP pour le muscle cardiaque. Les AG seront oxydés au niveau mitochondriale par la bêta-oxydation (BO) (Barsotti et al., 2009).

Les AG sont apportés soit de manière exogène par l’alimentation soit par la biosynthèse endogène impliquant la voie malonique dans le foie. Les AG sont hydrophobes, leur transport sanguin est assuré par l’albumine ou sous la forme de triacyglycérol (TAG) lié aux triglycérides.

Les TAG sont hydrolysés en AG par une enzyme appelée lipoprotéine lipase fixée à la paroi des vaisseaux capillaires.

Les AG sont transportés dans les cardiomyocytes par la translocase FAT/CD36 (Fatty acid translocase), un glycoprotéine de 88kDa, localisée dans la membrane plasmique (Luiken et al., 2002).

Une fois dans le cytoplasme, l’Acétyl-Coa Synthase transforme les AG de plus de 10 carbones en Acétyl-Coa. Ils ont 2 devenirs possibles : dans 10-30% des cas ils sont estérifiés en triglycérides pour constituer des réserves et dans 70-80% des cas ils sont utilisés pour fournir de l’énergie via la Bêta-Oxydation (Coleman et al., 2000; van der Vusse et al., 2000).

Les AG inférieurs à 10 carbones passent librement la membrane interne de la mitochondrie.

Cependant les AG supérieurs à 10 carbones s’associent à la L-carnitine pour être transportés dans la mitochondrie par la carnitine palmitoy-transferase I (CPT-I).

Cette étape est essentielle pour initier la Beta-Oxydation. Il s’agit d’un cycle enzymatique composé de quatre réactions qui se répètent en fonction de la taille des AG.

A chaque cycle, la BO va réduire de 2 carbones chaque AG pour fournir de l’Acétyl-Coa au cycle de Krebs (Bing et al., 1954).

Métabolisme glucidique

Le métabolisme glucidique permet de générer de l’ATP. Il existe plusieurs transporteurs pour le glucose, le GLUT-4 est majoritaire dans le cœur (Abel, 2004).

Le glucose s’oxyde sous 2 formes soit par la glycolyse (anaérobie), soit il traverse la membrane interne de la mitochondrie sous la forme d’une molécule de pyruvate. La glycolyse est une réaction cytosolique qui transforme une molécule de glucose à 6 carbones en 2 molécules de pyruvates à 3 carbones.

Ainsi, on a : 2 ATP hydrolysés pour 4 ATP produit, 2 molécules de NADH et 2 molécules de pyruvates à la fin de la glycolyse (Melkonian and Schury, 2022). Ensuite, le pyruvate passe les membranes de la mitochondrie via un co-transporteur H+ (Halestrap, 1975).

Sa transformation en Acétyl-Coa se fait par la pyruvate déshydrogénase (PDH) et permettra l’activation du cycle de Krebs (aérobie).

Représentations des différentes réactions chimiques à l'intérieur d'une mitochondrie à partir des aliments ingérés - Copyright : Biologie moléculaire de la cellule
Représentations des différentes réactions chimiques à l’intérieur d’une mitochondrie à partir des aliments ingérés – Copyright : Biologie moléculaire de la cellule

Le cycle de Krebs

Le cycle de Krebs ou cycle tricarboxylique est caractérisé par 8 réactions enzymatiques qui permettent l’oxydation de l’Acetyl-Coa, appelée cycle à cause de l’Oxaloacétate, étant à la fois sa première et sa dernière réaction.

Connu depuis 1937 et découvert par M. Krebs et Johnson ce cycle reçoit l’Acetyl-Coa produit par la BO ou par la PDH. Le cycle de Krebs produit des coenzymes (NADH et FADH2) essentielles à la phosphorylation oxydative (Krebs and Johnson, 1937).

La production finale de ce cycle permet de réduire 3 molécules de NAD+ en NADH, une molécule de FAD en FADH2 et une molécule de GTP convertible en ATP. 

Les différentes étapes du cycle de krebs
Les différentes étapes du cycle de krebs – Copyright – Biologie moléculaire de la cellule p.106

Chaîne respiratoire des mitochondries

Les coenzymes, NADH, FADH2, produits par le cycle de Krebs seront oxydées par les 2 premiers complexes de la chaine respiratoire.

Les protons (H+) seront transférés vers l’espace inter-membranaire au niveau des complexes I et III créant un gradient électrochimique.

Parallèlement, les électrons seront transférés jusqu’au complexe IV permettant la réduction de l’O2 en H2O. Le retour des H+ dans la matrice et la dissipation du gradient électrochimique permettra la synthèse d’ATP au niveau du Complexe V. 

En effet, en 1960, Mitchelle et Moyle ont démontré dans le complexe V que deux parties allaient tourner de façon synchrone, F0 et F1 catalysant la réaction entre le Phosphate inorganique (Pi) et l’ADP formant l’ATP. Ce phénomène s’appelle la phosphorylation oxydative (Mitchell and Moyle, 1967).

Ainsi, la chaine respiratoire est composée de 5 complexes localisés au niveau de la membrane interne de la mitochondrie, 4 sont enzymatiques et 1 phosphorylatif.

Complexe I

Appelé NADH-ubiquinone oxydoréductase ou NADH coenzyme Q réductase est composé de 45 sous unité (969kDa), il s’agit du plus gros de toute la chaine. Il se sépare en 3 modules : N (transformant le NADH en NAD+), Q (qui réduit l’ubiquinone) et P (la translocase des protons).

Il vient catalyser l’oxydation du NADH en NAD+ permettant la libération des e- pris en charges par l’ubiquinone (ou coenzyme Q10) qui les transportera au complexe III.

L’énergie produite par cette réaction est utilisée par les enzymes pour laisser passer 4 protons vers l’espace inter-membranaire. Ce complexe est inhibé par la roténone.

Représentation du NADH-coenzyme Q (complexe I)
Représentation du NADH-coenzyme Q – Copyright : Biologie moléculaire de la cellule p.769

Complexe II

Appelé Succinate déshydrogénase est composé de 4 sous unités (200kDa). Il est impliqué dans le transport des e- mais aussi dans le cycle de Krebs.

En effet, il catalyse la réaction d’oxydation du pyruvate en fumarate le tout couplé à la réduction de l’ubiquinone (CoQ) en ubiquinol (C0QH2).

Ainsi, les e- libérés passent par le FAD (Flavine Adénine Dinucléotide) qui seront transportés par le coenzyme Q10 jusqu’au complexe III. Ce complexe est inhibé par le malonate.

Complexe III

Appelé ubiquinol cytochrome C oxydoréductase est composé de 11 sous unités. Il vient catalyser l’oxydation du coenzyme QH2.

La réduction du cytochrome C ferrique en ferreux permet la libération d’e- qui sont transportés par le cytochrome C au complexe IV.

Tout comme le complexe I cette réaction est couplée par le passage de proton dans l’espace inter-membranaire. Il est inhibé par l’Antimycin A.

Représentation du cytochrome c oxydoréductase (complexe III)
Représentation du cytochrome c oxydoréductase – Copyright : Biologie moléculaire de la cellule p.770

Complexe IV

Appelé cytochrome C oxydase est composé de 13 sous unités (200kDa), il s’agit du dernier complexe recevant les e- qui couplés à l’O2 produit de l’H2O. Ce transfert s’associe à un passage de proton dans l’espace inter-membranaire.

Ainsi, les protons passent dans l’espace inter-membranaire créant un gradient de concentrations de chaque côté de la membrane laissant place à un gradient électrochimique et donc un potentiel de membrane d’environ -180mV.

La variation de ce gradient permet d’évaluer le bon fonctionnement mitochondrial puisque le complexe V s’en sert pour produire l’ATP.

Représentation du cytochrome c oxydase (Complexe IV)
Représentation du cytochrome c oxydase – Copyright : Biologie moléculaire de la cellule p.771

Complexe V

Appelé ATP synthase est une grosse protéine de 600kDa organisée en 2 parties : F0 qui s’insère dans la membrane interne pour laisser passer les protons vers la matrice et F1 situé dans la matrice ayant pour rôle l’ATP synthase par un mécanisme de rotation contrôlé par le gradient de proton.

En présence de Mg2+ (magnésium) la phosphorylation de l’ADP produira de l’ATP. L’oligomycine inhibe cette activité.

Représentation de l'ATP synthase (Complexe V) - Copyright : Biologie moléculaire de la cellule p.777
Représentation de l’ATP synthase – Copyright : Biologie moléculaire de la cellule p.777

L’efficacité de l’ATP synthase est démontrée par le rapport d’ATP produite par molécule d’oxygène consommée par la chaine de transport d’e.

Cette efficacité est amenée à varier en fonction du substrat utilisé qui fera varier la production de NADH et FADH2.

De ce fait, quelques exemples : une molécule de palmitate (16c) génère 105 molécules d’ATP et consomme 46 atomes d’oxygènes, tandis qu’une molécule de glucose génère 31 molécules d’ATP pour 12 atomes d’oxygènes. 

Le stress oxydant

L’activité de la chaine respiratoire associée à son transport d’électron (e-) génère des espèces réactives de l’oxygène (ROS) (Nolfi-Donegan et al., 2020).

La génération des ROS au niveau de la mitochondrie est due à la fuite précoce d’e- au niveau des complexes I et III responsable d’une réduction incomplète de l’O2 sous forme d’anion superoxyde (O2.-) (Lenaz et al., 2002; Turrens et al., 1985).

En condition physiologique, ce phénomène concerne 0,5% à 5% de de l’oxygène consommé (Richter, 1988).Ces ROS  jouent un rôle dans la transduction de signaux impliqués, notamment dans la protection cellulaire.

En revanche une production excessive de ces espèces radicalaires est associée à des situations pathologiques, comme dans les cardiomyopathies, l’insuffisance cardiaque ou le diabète (Sirker et al., 2007). 

L’altération de la balance entre la production de ROS et les systèmes antioxydants, s’appelle le stress oxydant. Lui-même responsable d’une oxydation des lipides et protéines à travers une réaction enzymatique dégradant les liaisons peptidiques (Davies et al., 1987).

Image tirée de Wainvam-e

Mécanismes anti-oxydants

Pour répondre au stress oxydant, il existe des mécanismes antioxydants qui sont sous le contrôle du gène Nrf2 (erythroid 2 -related factor 2) activé par la protéine Keap-1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) (Bruns et al., 2018).

En effet, les antioxydants primaires ou non-enzymatique comme la vitamine C et E neutralisent directement les ROS et les posologies actuelles ne permettent pas d’individualiser les doses permettant d’équilibrer la balance redox.

En revanche, la voie enzymatique repose sur 3 enzymes : SOD (Superoxyde dismutase), la catalase et la glutathione peroxydase (Vaziri et al., 2003). En effet, L’O2– est pris en charge par la SOD, ce qui génère de l’H2O2 qui est à son tour converti en H2O et O2 par la catalase.

La glutathione peroxydase réduit l’H2O2 en deux molécules d’H2O en utilisant le couple glutathion/glutathion disulfide (GSH/GSSG) comme cofacteur (Pastore et al., 2003).

D’autre part, le processus cellulaire permet aussi de réguler la production de ROS. Le découplage mitochondrial se caractérise par une dissipation du gradient du potentiel sans production d’ATP.

C’est un mécanisme permis par les protéines de découplages : les UCPs (Uncoupling Proteins). Le rôle de ces pores est de laisser passer les protons de l’espace inter-membranaire vers la matrice indépendamment du complexe V mais sans produire d’ATP.

Il existe 5 isoformes, avec UCP2 et UCP3 majoritairement présents dans le cœur. Au niveau du tissu adipeux les UCPs jouent un rôle sur la thermogénèse en laissant les protons dans la matrice.

Elles peuvent également avoir un rôle cytoprotectrice en présence d’obésité, stress oxydant ou diabète (Cadenas, 2018). De plus, en dissipant le potentiel de membrane, elles réduisent production d’O2.- au niveau du complexe I (Liu, 1997).

Il a également été démontré qu’un régime riche en graisse augmente les niveaux d’expression d’ARNm d’UCP2, ayant pour conséquence une augmentation du découplage mitochondriale (Kim et al., 2019).

Ainsi, la consommation de graisse a des conséquences sur la fonction mitochondriale et l’activité de la chaine respiratoire.

En effet, un régime riche en graisse sollicite une utilisation plus importante des AG venant impacter directement l’équilibre de la balance utilisation glucose/AG.

Ayant pour conséquence une augmentation du découplage mitochondriale et de la production de ROS à cause d’un excès de coenzymes provenant de la B-oxydation (Boudina et al., 2007).

Cycle glucose-acide

En 1963, Sir Philippe Randle et son équipe ont découvert un cycle « glucose-acide gras » dans le cœur de rat (RANDLE et al., 1963).

Ils ont démontré qu’une augmentation des AG libres contribuées à la diminution de l’utilisation du glucose (Randle et al., 1988) et donc la relation croisée entre la glycolyse et la β-oxydation.

En effet, une augmentation des taux d’AG circulants sont associés à une augmentation de la β-oxydation.

La quantité trop élevée des ratios Acétyl-CoA/CoA et NADH/NAD+ est responsable, d’une part, de l’inhibition de la PDH via sa phosphorylation par la pyruvate déshydrogénase kinase.

Et d’autre part, d’une diminution de l’oxydation du pyruvate et donc une inhibition de la glycolyse.

De plus, l’augmentation du ratio Acétyl-CoA/CoA est également responsable d’une augmentation de la concentration de citrate, un inhibiteur de la phosphofructokinase qui est une enzyme essentielle à la glycolyse.

Enfin, l’expression de GLUT4 est régulée négativement par les PPARg2, lors d’une augmentation des AG circulants, limitant ainsi l’entrée du glucose dans la cellule (Armoni et al., 2005).

A l’inverse, la glycolyse est également en mesure de réguler la β-oxydation. L’Acétyl-Coa résultant de la décarboxylation oxydative du pyruvate par la PDH peut être condensé avec l’oxaloacétate et ainsi former du citrate qui sera oxydé dans le cycle de l’acide citrique.

Une partie de ce citrate rejoint le cytosol, où il régénère l’Acétyl-Coa qui est à son tour carboxylé en Malonyl-Coa par l’Acétyl-Coa carboxylase. Or, le Malonyl-Coa est en capacité́ d’inhiber CPT-I et par conséquence, l’entrée des AG dans la mitochondrie (Hue and Taegtmeyer, 2009).

Les FUFAs pour améliorer la fonction cardiaque ?

Il existe plusieurs types d’AG, les AG saturés sans double liaisons carbones et AG insaturés possédant une (mono-insaturés) ou plusieurs liaisons carbones (polyinsaturés).

En revanche, les AG furanique sont composés d’un noyau Furan dans leur structure moléculaire, leur conférant un pouvoir antioxydant. Ils peuvent être à la fois polyinsaturés et mono-insaturés.

En effet, la littérature démontre une trentaine de structures différentes (Coudray et al., 2021; Wang et al., 2020).

Connu depuis 1966, la forme la plus courante est celle proposée par Glass et al. (Glass et al., 1975).

Ils l’ont retrouvée : dans les fruits et légumes, le latex hevea Brasiliensis, l’huile végétale et le beurre (Xu et al., 2017). Leur pouvoir antioxydant rend cet AG intéressant.

En effet, plusieurs publications revendiquent l’effet cardio-protecteur chez les individus ayant une alimentation riche en huile de poisson et ce pourrait être dû aux acides gras furaniques (FuFAs) (Pacetti et al., 2010; Spiteller, 2005).

Représentation typologique d’un FUFA – Copyright : https://doi.org/10.1016/j.cnd.2021.01.006

Ainsi, Ils permettraient de réduire les maladies cardiaques et protègeraient les lipides de la peroxydation. L’anneau de furane permet de réagir rapidement avec les ROS par la formation d’un dioxoène (ROS) instable et réactif rapidement éliminé (Batna and Spiteller, 1994).

Leur pouvoir antioxydant, pourrait-être à l’origine des effets positifs démontrés chez l’Homme (Batna and Spiteller, 1994,  Masuchi Buscato et al., 2020). L’impact des FuFA a été étudié dans certaines pathologies comme la stéatose hépatique.

Il viendrait se stocker au sein des gouttelettes lipidiques et adipocytes ce qui viendrait stimuler leur biogénèse (Lengler et al., 2012). Le produit donné par la dégradation des FuFA est appelé CMPF pour 3-carboxy-4-méthyl-5-propyl-2-furanpropanoïque.

Ce CMPF préviendrait le développement de la stéatose hépatique (Dai et al., 2019; Prentice et al., 2018). De plus, les études sur une supplémentation en CMPF ont démontré une meilleure utilisation des lipides (Prentice et al., 2018).

Ainsi, le quotient respiratoire (RER) chez des souris a diminué ce qui reflète une utilisation plus importante des lipides et par définition une sollicitation plus importante de la Beta-Oxydation. 

Chez des souris supplémentées par injection de CPMF couplées à un régime riche en graisse et sucre a démontré que celui-ci empêché le développement de l’insulino-résistance (Mohan et al., 2019).

Au niveau cardiaque, le poisson est une source intéressante d’AG qui peut prévenir certaines pathologies cardiovasculaires (Li et al., 2018).

Une étude sur 24 personnes supplémentées avec des gélules d’huile de poisson a démontré une quantité de CMPF et FuFA circulant plus élevé que la normale ayant un effet cardio protecteur (Tovar et al., 2017).

Aujourd’hui les FuFA-F2 semblent avoir des effets positifs sur la fonction cardiaque. Cependant, il n’existe pas ou peu de données sur son action physiologique et bioénergétique.

Objectif

Par conséquent, l’objectif de mon travail de master a consisté à caractériser les effets d’une supplémentation en FuFA-F2 couplée à un régime riche en graisse pendant 12 semaines sur le remodelage et bioénergétique cardiaque chez des souris.

Pour contacter Jordi : Jordi.vignaud.etu@univ-lemans.fr

Jordi Vignaud
Jordi Vignaud
Doctorant

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